Ketamina intravenosa para la deprescripción de benzodiazepinas y el manejo de la abstinencia en el tratamiento

May 26, 2023

Neuropsicofarmacología (2023)Citar este artículo

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Presentamos la primera evidencia de que las infusiones subanestésicas de ketamina para la depresión resistente al tratamiento (TRD) pueden facilitar la desprescripción de benzodiazepinas/fármacos z (BZDR) a largo plazo. Las prescripciones de BZDR a largo plazo son potencialmente dañinas pero comunes, en parte debido a los desafiantes síntomas de abstinencia. Pocas intervenciones farmacológicas tienen evidencia de facilitar la interrupción del tratamiento con BZDR, y ninguna en pacientes que padecen TRD activamente. En este estudio de cohorte ambidireccional, se intentó suspender los BZDR a largo plazo (>6 meses) en 22 pacientes con TRD unipolar o bipolar grave que recibieron un ciclo de seis infusiones de ketamina subanestésica durante cuatro semanas. Investigamos las tasas de desprescripción exitosa de BZDR, las trayectorias de los síntomas de abstinencia psicológica aguda y la posterior abstinencia de BZDR durante un seguimiento medio de 1 año (resultado primario). Los deterioros clínicamente significativos en la depresión, la ansiedad, el sueño y/o las tendencias suicidas durante la fase aguda de interrupción de BZDR se midieron mediante escalas estandarizadas repetidas y se analizaron mediante modelos de curva de crecimiento latente y análisis de clasificación del porcentaje correcto. De los 22 pacientes elegibles, todos se inscribieron en este estudio y el 91 % (20/22) suspendieron con éxito todos los BZDR al final de la intervención de 4 semanas, confirmado mediante análisis de orina. Menos del 25% de los que interrumpieron el tratamiento experimentaron algún empeoramiento significativo de la ansiedad, depresión, dificultades para dormir o tendencias suicidas durante el tratamiento. Durante el seguimiento (duración media [rango], 12 [3-24] meses), el 64% (14/22) de los pacientes permanecieron en abstinencia de cualquier BZDR. Estos resultados preliminares sugieren que las infusiones de ketamina para TRD pueden facilitar la desprescripción de BZDR, incluso en pacientes con síntomas depresivos activos y comorbilidad significativa. Se justifica una mayor investigación sobre esta posible nueva aplicación de la ketamina.

Aproximadamente entre el 30% y el 50% de los pacientes con depresión reciben prescripción de benzodiazepinas y/o fármacos z (también conocidos como benzodiazepinas y fármacos relacionados (BZDR)) en algún momento de su enfermedad [1]. Aunque las directrices internacionales sobre depresión generalmente recomiendan sólo el uso de BZDR a corto plazo [2], el uso crónico eventualmente surge en el 10-15% de los pacientes con depresión, particularmente aquellos con depresión resistente al tratamiento (TRD) [3, 4]. El uso prolongado de BZDR se ha relacionado con mayores riesgos de caídas y accidentes automovilísticos, deterioro cognitivo, suicidio y mortalidad por sobredosis de drogas [5,6,7,8,9]. Por lo tanto, la prescripción de BZDR puede producir beneficios en pacientes apropiados, pero a menudo es un desafío clínico debido a síntomas de abstinencia comunes y angustiantes como ansiedad de rebote, insomnio y síntomas depresivos, incluido un aumento de las tendencias suicidas [6, 7, 10, 11]. Los pacientes y los médicos suelen citar la anticipación de los angustiantes síntomas de abstinencia como una razón para no interrumpir el tratamiento con BZDR en pacientes que pueden beneficiarse [12].

Se cree que los síntomas de abstinencia psicológicos y físicos de BZDR surgen de una menor capacidad de respuesta del receptor GABAérgico y una mayor expresión de los receptores glutamatérgicos excitadores [13,14,15]. Después de suspender BZDR, los síntomas de abstinencia generalmente comienzan después de 1 a 3 días, alcanzan su punto máximo después de 1 a 2 semanas y se resuelven después de aproximadamente un mes [5, 11], aunque potencialmente pueden persistir durante meses o años [16, 17]. De hecho, el término síndrome de abstinencia posaguda se ha conceptualizado como síntomas persistentes que ocurren junto con un deterioro psicológico significativo durante o después de la reducción gradual de las benzodiazepinas [16, 18].

Pocas intervenciones han demostrado eficacia para facilitar la interrupción del tratamiento con BZDR, especialmente en pacientes con enfermedades psiquiátricas como ansiedad y depresión que pueden aumentar la vulnerabilidad a los síntomas de abstinencia y sus consecuencias [5, 6, 10, 19]. La sabiduría clínica sugiere que la prescripción de BZDR generalmente sólo debe considerarse en pacientes deprimidos que han alcanzado la remisión o al menos la estabilidad [6]. Hasta la fecha, sólo un estudio ha intentado la desprescripción de BZDR en pacientes con síntomas activos de depresión [10, 20]. En esa intervención de 10 semanas, los usuarios crónicos deprimidos de BZDR fueron asignados al azar para recibir paroxetina o un placebo y cambiaron a diazepam, que se redujo gradualmente. Los autores concluyeron que la adición del tratamiento con ISRS a la reducción gradual de Valium tenía un valor limitado [20, 21]. Hasta donde sabemos, ningún estudio ha probado una intervención conductual y/o farmacológica para la deprescripción de BZDR en pacientes que padecen TRD.

En este estudio, evaluamos si la ketamina intravenosa (IV) en dosis bajas puede facilitar la interrupción a largo plazo de BZDR en pacientes con TRD activa y grave. La ketamina es un inhibidor no competitivo de los receptores glutamatérgicos NMDA con actividades agonistas de GABA y evidencia de beneficios rápidos (<24 h) contra la TRD [22]. Nuestro servicio de ketamina-TRD intenta de forma rutinaria suspender todos los BZDR dada la evidencia preliminar (aunque contradictoria [23]) de que pueden mitigar los efectos antidepresivos de la ketamina [22] y aumentar la tasa de eventos adversos graves (según un estudio poscomercialización de esketamina) [ 24], además de los posibles daños a largo plazo de las BZDR. Por lo tanto, para los pacientes dispuestos, reducimos las BZDR de manera que las últimas dosis coincidan dentro de uno o dos días del primer tratamiento con ketamina, basándose en la hipótesis de que la ketamina puede reducir la hipersensibilidad glutamatérgica, como lo sugiere la evidencia clínica preclínica y emergente de la ketamina contra la abstinencia/adicción al alcohol. [15, 25] – y puede mitigar los síntomas de abstinencia aguda comunes/graves de BZDR [15]. Es decir, los rápidos beneficios de las infusiones de ketamina en dosis bajas contra los síntomas de depresión [22], ansiedad [26, 27], insomnio [28, 29] y tendencias suicidas pueden compensar los deterioros agudos causados ​​por la interrupción de BZDR [27, 28]. Para explorar estas hipótesis, examinamos los cambios a nivel de grupo y de paciente en estos últimos síntomas a través de seis infusiones de ketamina administradas durante un mes, así como la posterior abstinencia de BZDR en el seguimiento, para los pacientes de nuestro servicio que intentaron suspender las BZDR.

Este estudio de cohorte de un solo grupo ambidireccional (es decir, que contiene fases retrospectivas y prospectivas) se realizó en el Servicio de Ketamina del Instituto Universitario de Salud Mental Douglas en Montreal, Quebec, Canadá. Los pacientes fueron remitidos por psiquiatras de toda la provincia de Quebec a este servicio de atención terciaria para recibir ketamina para la depresión unipolar y bipolar altamente refractaria al tratamiento. El estudio fue aprobado en noviembre de 2021 por la junta de revisión institucional del Instituto Universitario de Salud Mental Douglas (#IUSMD-21-29) y se obtuvo el consentimiento individual por escrito. La recopilación de datos se realizó hasta agosto de 2022. Se siguieron las pautas de presentación de informes de EQUATOR.

Los participantes fueron reclutados de forma continua en el servicio Douglas Ketamine entre noviembre de 2021 y mayo de 2022. Como es común en Montreal, los participantes hablaban principalmente francés o inglés. Los criterios de inclusión para el estudio fueron: 1) edad >18, <75 años; 2) recibió al menos una infusión de ketamina en el servicio de ketamina por un episodio de depresión unipolar o bipolar diagnosticado por un psiquiatra capacitado (según DSM-5), que no había respondido a al menos dos ensayos adecuados de psicofármacos con nivel de evidencia 1 contra la depresión bipolar y/o unipolar; 3) al menos una prescripción de BZDR activa a largo plazo (>6 meses) en el momento de la primera evaluación psiquiátrica con ketamina; 4) ningún cambio de medicación 2 semanas antes y durante el tratamiento (excepto para la reducción de BZDR); y 5) provisión de consentimiento informado por escrito. De lo contrario, no se utilizaron criterios de exclusión para este estudio, aunque todos los pacientes elegibles habían sido aceptados para tratamientos con ketamina y, por lo tanto, cumplían con los criterios de nuestro servicio, proporcionados en la información del suplemento. Dos criterios de exclusión dignos de mención son: antecedentes actuales o recientes (es decir, en los últimos 12 meses) de abuso o dependencia de alcohol o cannabis, e antecedentes actuales o de por vida de abuso o dependencia de sustancias (incluidas todas las sustancias excepto la cafeína o la nicotina), según se definen. según los criterios del DSM-5 [30].

Una revisión cronológica y retrospectiva de todos los pacientes del servicio de ketamina-TRD identificó pacientes elegibles que fueron contactados inicialmente por teléfono (por un asistente de investigación) para presentar el estudio y solicitar el consentimiento informado. Los pacientes que dieron su consentimiento se inscribieron en la fase de seguimiento prospectivo a largo plazo del estudio y los patrones de uso de BZDR se evaluaron en múltiples momentos como se detalla a continuación.

Todos los pacientes remitidos al servicio de ketamina-TRD se sometieron a una evaluación médica/psiquiátrica de 60 a 120 minutos, que incluyó investigaciones de laboratorio y un electrocardiograma, para determinar su idoneidad para el tratamiento con ketamina intravenosa. Después de la evaluación, los pacientes aceptados recibieron una o dos visitas adicionales de 30 a 60 minutos con los médicos del servicio antes de comenzar con la ketamina con fines de apoyo psicológico, psicoeducación y establecimiento de una buena relación. Nuestro servicio garantiza además que todos los pacientes aceptados para tratamientos con ketamina reciban una hora por semana de apoyo psicológico o psicoterapia (por ejemplo, con un psicólogo, trabajador social, terapeuta ocupacional, consejero, etc.) durante la fase aguda del tratamiento con ketamina, generalmente con médicos externos. , dada la evidencia de que la ketamina puede ser psicológicamente desestabilizadora y que los tratamientos psicológicos de la TRD a menudo se subutilizan [31, 32]. El objetivo general de estos apoyos adicionales es optimizar las posibilidades de efectos antidepresivos agudos y sostenidos de la ketamina.

La interrupción de BZDR se discutió con todos los pacientes aceptados para el tratamiento con ketamina basándose en la evidencia de daños como se describe anteriormente. A los pacientes interesados ​​en suspender las BZDR se les ofreció entonces disminuir gradualmente su dosis entre un 10% y un 25% por semana antes de comenzar el tratamiento con ketamina, con el objetivo de tomar la última dosis (es decir, el 25% de la dosis inicial) dentro de uno o dos días de la toma. primer tratamiento. Todos los participantes estaban tomando BZDR de duración intermedia y, por lo tanto, se esperaba que los síntomas de abstinencia comenzaran entre 1 y 3 días después de dejar de fumar, alcanzaran su punto máximo después de 1 a 2 semanas y se resolvieran dentro de un mes [11], coincidiendo con la fase de tratamiento con ketamina. A todos los pacientes se les proporcionó el número de teléfono de la enfermera de la clínica en caso de que surgieran problemas antes de comenzar los tratamientos con ketamina, incluidos, entre otros, los síntomas de abstinencia de BZDR.

El tratamiento con ketamina consistió en seis infusiones intravenosas (0,5 mg/kg de peso corporal) administradas durante cuatro semanas; dos veces por semana durante dos semanas y luego semanalmente durante dos semanas. Antes de cada infusión, se midieron los signos vitales iniciales y se realizó una prueba de detección de drogas en orina más una prueba de embarazo en orina (si fuera relevante). La prueba de detección de drogas en orina se realizó con dispositivos de casete de prueba de drogas PROFILE®-V y un lector MEDTOXScan de MEDTOX Diagnostic Inc., un dispositivo de inmunoensayo en fase sólida, que cumple con la norma ISO 13485, capaz de detectar 13 drogas, incluidas las benzodiazepinas. Se completaron cuestionarios previos a la infusión (que incluían medidas de estado de ánimo, ansiedad, tendencias suicidas y sueño), y también se preguntó a los pacientes de forma rutinaria si habían experimentado algún efecto secundario o evento adverso específico de infusiones anteriores. Cualquier evento de este tipo fue registrado.

Los pacientes recibían sus infusiones en una habitación tranquila, acostados en una cama. Se canuló una vena y la enfermera del equipo tratante diluyó clorhidrato de ketamina en 250 ml de solución salina normal, según el peso del paciente y con la verificación de otro miembro del equipo tratante. En pacientes con un índice de masa corporal (IMC) superior a 30, las dosis de ketamina se calcularon en base a un IMC normalizado de 30, dado que se han observado mayores cambios hemodinámicos con un IMC superior a 30 [32]. Las infusiones de ketamina se administraron en presencia de una enfermera y un médico con evaluaciones continuas del estado fisiológico y mental de los pacientes durante la infusión, incluido el estado respiratorio y el funcionamiento cardiovascular. A algunos pacientes se les proporcionó música durante sus sesiones de tratamiento. Antes del alta, los pacientes debían permanecer en las instalaciones durante al menos 1 hora de observación después de finalizar la infusión. Para la agitación o ansiedad emergente, estaban disponibles midazolam (dosis máxima de 2,5 mg VO o IM) u otra benzodiazepina de acción corta (pero no se administraron a ningún paciente de la muestra del estudio).

Tras el tratamiento de seis infusiones, los pacientes de nuestro servicio de ketamina-TRD son dados de alta al cuidado de sus psiquiatras de referencia. Cualquier decisión de reiniciar los BZDR después del tratamiento con ketamina fue tomada por los pacientes y sus proveedores de atención médica, independientemente de nuestro servicio.

Antes de iniciar el estudio, planteamos la hipótesis de que las infusiones de ketamina en combinación con una disminución gradual facilitarían la desprescripción de BZDR en pacientes con TRD al mitigar el deterioro psicológico del paciente y reducir los síntomas ansiodepresivos de rebote comunes y el insomnio [6, 17]. Establecimos reglas de continuación a priori como se describe en la sección de análisis estadístico.

Las características sociodemográficas y clínicas (p. ej., edad, sexo, diagnóstico psiquiátrico, comorbilidades médicas) y los medicamentos recetados se compilaron retrospectivamente a partir de las tablas de servicios de ketamina de todos los participantes.

Los patrones de prescripción de BZDR (tipo, dosis, frecuencia, duración de uso) se recopilaron utilizando múltiples fuentes de información en la evaluación inicial, antes de cada infusión y al final de la intervención de ketamina de 4 semanas. Las fuentes incluyeron autoinformes de los pacientes, documentos de derivación, resultados de toxicología en orina y las prescripciones actuales detalladas en el Dossier Santé Quebec (DSQ). El DSQ es una plataforma de comunicación provincial segura que facilita el intercambio oportuno de información de salud entre organizaciones autorizadas, médicos y partes interesadas, que recopila y almacena información de salud diversa sobre los pacientes de Quebec, incluidas recetas activas y anteriores. Por tanto, el DSQ es una forma fiable de verificar las prescripciones actuales y pasadas de un paciente determinado.

El uso de BZDR después del tratamiento se obtuvo contactando a los participantes por teléfono cada 3 a 6 meses después del tratamiento utilizando un enfoque de seguimiento cronológico (TLFB) [33] y mediante la base de datos provincial de prescripción. El enfoque TLFB es una forma basada en un calendario en la que las personas proporcionan estimaciones retrospectivas de su consumo diario de drogas/medicamentos durante un período de tiempo específico [33]. Las ayudas para la memoria se utilizan para mejorar el recuerdo. El método TLFB ha sido ampliamente evaluado con una amplia gama de poblaciones clínicas y fue elegido por la Asociación Estadounidense de Psiquiatría por cumplir con los criterios para su inclusión en su Manual de medidas psiquiátricas [34]. Aunque es menos objetiva que la toxicología urinaria, la combinación del TLFB autoinformado y los datos de los registros provinciales sólo en teoría pasaría por alto el uso ilícito de BZDR, lo que se consideró improbable para esta población dado que no tenían antecedentes significativos de trastornos por uso de sustancias y eran seguidos activamente por prescriptores que les habían recetado previamente BZDR. La fecha de ingreso de los participantes al estudio, determinada por las fechas de su tratamiento con ketamina, dictó la duración del seguimiento y el número de evaluaciones posteriores al tratamiento. Utilizamos las siguientes equivalencias de dosis para las benzodiazepinas, basadas en la evidencia científica más reciente [35]: 15 mg de oxazepam equivalen a 5 mg de diazepam, 1 mg de lorazepam, 0,5 mg de clonazepam y 0,5 mg de alprazolam. Las dosis de fármacos Z no se convirtieron a equivalencias de benzodiazepinas debido a inconsistencias en la literatura y, por lo tanto, no se utilizaron en el cálculo de las dosis medias de diazepam.

En investigaciones anteriores se han utilizado diversos resultados de abstinencia/interrupción de BZDR, incluso en poblaciones deprimidas [20, 21]. Elegimos el porcentaje de abstinencia completa (sin uso de BZDR activos) al final de la intervención con ketamina y durante el seguimiento como nuestro resultado primario preespecificado, como se detalla en el protocolo del estudio presentado a la Junta de Revisión Ética de Salud Mental de Douglas en junio. 2021 antes de la recopilación de datos. Esta definición estricta refleja el objetivo del servicio de suspender totalmente el BZDR, cuando sea posible, para optimizar la respuesta a la ketamina [22]. Hasta donde sabemos, no hay evidencia que indique una interacción dosis-respuesta de las BZDR sobre la respuesta antidepresiva de la ketamina.

Los resultados secundarios de este estudio fueron las trayectorias clínicas de los síntomas de abstinencia comunes observados al suspender las BZDR (depresión, ansiedad, sueño y tendencias suicidas [6, 11, 17]) que, según nuestra hipótesis, no empeorarían significativamente a pesar de que el proceso de tratamiento con ketamina se superpusiera con el Fase aguda de abstinencia de BZDR.

Para los síntomas depresivos, utilizamos el Inventario Depresivo de Beck II (BDI-II) [36], una escala de autoinforme de 21 ítems en la que las puntuaciones más altas indican una sintomatología depresiva más grave. Cada ítem se califica en una escala Likert de 4 puntos (rango de puntuación total: 0 a 63) [36]. El BDI-II muestra una alta consistencia interna y confiabilidad test-retest, refleja una amplia gama de síntomas depresivos y se ha utilizado ampliamente en entornos clínicos y de investigación [37].

Los síntomas de ansiedad actuales se midieron mediante el State Trait Anxiety Inventory (STAI-A) [38], subescala estatal, que tiene 20 ítems calificados en una escala de 4 puntos (rango de puntuación total: 20 a 80), en los que las puntuaciones más altas indican una mayor ansiedad [38]. Una evidencia considerable atestigua la validez de constructo y concurrente de la escala, y su alta confiabilidad test-retest [39].

El sueño se evaluó mediante el Cuestionario de Evaluación del Sueño de Leeds (LSEQ), una escala diseñada inicialmente para evaluar los cambios en la calidad del sueño durante el transcurso de intervenciones psicofarmacológicas [40, 41]. Contiene 10 preguntas analógicas de línea de 100 mm autoevaluadas (la puntuación varía de 0 a 100) sobre aspectos versus aspectos del sueño: conciliar el sueño, calidad del sueño, despertar del sueño y comportamientos después de la vigilia. Las puntuaciones más bajas indican más dificultades y deterioro del sueño. El LSEQ es uno de los cuestionarios de evaluación del sueño más utilizados en entornos clínicos, tiene una alta validez y es sensible al cambio [41, 42]. Como el LSEQ evalúa los cambios en la calidad del sueño relacionados con el tratamiento, no se administró en el primer tratamiento y, por lo tanto, el segundo tratamiento con ketamina se utilizó como valor inicial en todos los análisis.

La tendencia al suicidio se evaluó mediante la actual Escala de Beck para Ideación Suicida (SSI), un instrumento ampliamente utilizado para evaluar la tendencia al suicidio [43]. El SSI contiene 19 ítems que miden la gravedad de los deseos y planes suicidas reales, y las puntuaciones más altas indican un mayor nivel de ideación suicida (las puntuaciones oscilan entre 0 y 38) [43]. El punto de corte más sensible para el riesgo de suicidio alto versus bajo es >2, según múltiples estudios [44].

Para los participantes francófonos, utilizamos las versiones francesas validadas del BDI-II [45], STAI [46], LSEQ [42] y SSI [47].

Muchos pacientes de este estudio habían hecho intentos previos infructuosos de suspender las BZDR. Como tal, se obtuvo su opinión sobre la utilidad potencial de la ketamina mediante un breve cuestionario administrado durante el seguimiento de la siguiente manera: “Por favor indique, en una escala de 0 a 4, en qué medida está de acuerdo con la siguiente afirmación: “La ketamina La intervención fue útil para suspender mi prescripción de ”. Las respuestas se dieron en una escala Likert de 5 puntos (muy en desacuerdo = 0, en desacuerdo = 1, neutral = 2, de acuerdo = 3, totalmente de acuerdo = 4). También se pidió a los pacientes de forma abierta que describieran por qué el tratamiento con ketamina fue útil o no para suspender los BZDR, cuyos resultados fueron clasificados temáticamente por el equipo del estudio.

Se registraron los eventos adversos y la proporción de pacientes que interrumpieron el tratamiento con ketamina por motivos relacionados con la tolerabilidad de la abstinencia de benzodiazepinas.

Realizamos una investigación longitudinal piloto con múltiples métodos que incluía métodos de análisis a nivel de grupo y de persona. Para determinar si se justifica un ensayo clínico que evalúe formalmente la ketamina como una intervención para la deprescripción de BZDR, establecimos reglas de continuación a priori basadas en el único estudio previo sobre la interrupción de las benzodiazepinas en pacientes deprimidos [20, 21]. Para los resultados de abstinencia: 1) >65% de los participantes serán clasificados como discontinuadores exitosos (abstinentes de BZDR como lo demuestra el autoinforme y la evaluación urinaria) al final del tratamiento con ketamina; y 2) durante el seguimiento, >30% de los participantes serán clasificados como discontinuadores exitosos (BZDR-abstinentes como lo demuestra el autoinforme). Para los síntomas de abstinencia: 1) <40 % de los participantes mostrarán deterioros clínicos fiables en la depresión, la ansiedad, las tendencias suicidas y/o el sueño; y 2) la interrupción del BZDR no dará lugar a consecuencias negativas graves (reacción adversa grave inesperada, claramente relacionada con el ensayo o el tratamiento) y/o un abandono significativo del tratamiento.

Los pacientes que suspendieron con éxito todos los BZDR y permanecieron en abstinencia durante todo el seguimiento se clasificaron como "abstinentes". Los pacientes que nunca interrumpieron con éxito todas las BZDR al final del protocolo de tratamiento con ketamina de 4 semanas se clasificaron como "nunca abstinentes" y el resto que interrumpió con éxito todas las BZDR al final del tratamiento con ketamina de 4 semanas, pero que reiniciaron sus BZDR. La medicación durante el seguimiento se clasificó como “reiniciada”. Se calcularon estadísticas descriptivas de las características clínicas de acuerdo con estos resultados de abstinencia. Además, realizamos un análisis de supervivencia de Kaplan-Meier utilizando el paquete de "supervivencia" en R-4.2.3 para examinar la tasa, el momento y la predicción del reinicio de las BZDR.

Para los síntomas de abstinencia psicológica durante el curso de tratamiento con ketamina, primero examinamos los cambios intraindividuales en los síntomas de abstinencia con modelos de curva de crecimiento latente (LGM) utilizando una estimación de máxima verosimilitud restringida de modelos de efectos mixtos. Este enfoque funciona bien con tamaños de muestra pequeños para abordar el sesgo en las estimaciones del error estándar y las tasas de error operativo tipo I infladas [48]. El modelado de efectos mixtos latentes se realizó con la función lmer() del paquete lme4 [49], en combinación con el paquete lmerTest [50], tal como se implementó en R-4.2.3. Creamos modelos de curva de crecimiento latente para cada síntoma utilizando un enfoque escalonado consistente con Bollen y Curran (ver Suplemento para más detalles) [51].

Además, realizamos análisis complementarios de clasificación porcentual correcta (PCC), también conocidos como tamaños del efecto centrados en la persona [52], ya que cada vez se reconoce más que las inferencias estadísticas extraídas de grupos de individuos pueden no describir con precisión a los propios individuos [52]. Utilizando el enfoque PCC, examinamos cuántos pacientes coincidían con los beneficios hipotéticos de la ketamina en el tratamiento de la abstinencia de BZDR, es decir, no hubo deterioros confiables en la depresión, la ansiedad, el sueño y la ideación suicida en sesiones de tratamiento posteriores (sesiones 2, 3, 4, 5, o 6 vs. sesión 1).

Se calcularon índices de cambio confiable (RC) para cada paciente para determinar si experimentaron cambios en cualquiera de las cuatro dimensiones de los síntomas que fueran estadísticamente confiables y clínicamente significativos, utilizando la herramienta de indicadores Leeds RC [53]. El cálculo de RC requiere medias y desviaciones estándar (DE) de normas clínicas y de comparación, además de estimaciones de confiabilidad de escala. Utilizamos los siguientes coeficientes alfa para cada escala: 0,92 (BDI-II) [54], 0,94 (STAI) [39], 0,84 (SSI) [43] y 0,84 (LSEQ) [55]. Siguiendo el enfoque estadístico de Jacobson y Truax [56], los individuos que experimentaron cualquier deterioro confiable en un tratamiento posterior con ketamina (sesiones 2, 3, 4, 5 o 6), en relación con su valor inicial en el tratamiento inicial con ketamina (sesión 1), fueron clasificados como "deteriorados" en esa dimensión de síntomas independientemente de si también experimentaron mejoras confiables en algún otro punto. Los pacientes que no experimentaron ningún deterioro confiable fueron clasificados como "mejorados" en general (es decir, una mejora confiable en la sesión 6 en relación con la sesión 1), o "sin cambios" (sin deterioro o mejora confiable como se definió anteriormente). En otras palabras, los pacientes que experimentaron algún deterioro confiable se clasificaron como deteriorados, mientras que solo aquellos que experimentaron una mejoría confiable en la sesión 6 y ningún deterioro previo se clasificaron como mejorados.

De los 50 pacientes con TRD tratados por nuestro servicio de ketamina entre julio de 2019 y febrero de 2022, el 44 % (22/50) eran usuarios crónicos (>6 meses) de BZDR en la evaluación. Los 22 usuarios crónicos de BZDR cumplieron con otros criterios de inclusión/exclusión y se les contactó para la inscripción, y el 100% (22/22) dio su consentimiento para participar (Fig. 1). el 64% eran mujeres; edad media [rango], 49 [23-69] años; El 95% eran caucásicos. Todos los pacientes tenían TRD grave, unipolar o bipolar, con una puntuación BDI-II inicial media de 36,6 (DE = 12,6). Hubo tendencias suicidas significativas al inicio del estudio en el 82% de la muestra (SSI ≥ 2) con una puntuación promedio de SSI de 10,5 (DE = 9,5). El cincuenta y nueve por ciento de los pacientes fueron diagnosticados con un trastorno de ansiedad comórbido (n = 13) y el 45% con un trastorno de personalidad (n = 10). El veintitrés por ciento padecía apnea obstructiva del sueño (n = 5). En cuanto a las prescripciones de BZDR, el 64% (n = 14) fueron tratados solo con benzodiazepinas, el 18% solo con fármacos z (n = 4) y el 18% con ambos (n = 4). Se informó que se recetaron benzodiazepinas para trastornos de ansiedad comórbidos y/o para la angustia ansiosa asociada con TRD, mientras que los medicamentos Z se recetaron para el insomnio. Las dosis equivalentes de diazepam medias (DE) iniciales (excluyendo los fármacos z) y la duración de la exposición fueron 15,6 (12,9) mg/día y 3,9 (4,8) años. La mayoría de los pacientes (55%; n = 12) informaron uno o más intentos fallidos de suspender las BZDR crónicas, debido a síntomas de abstinencia no complicados y/o al desenmascaramiento de los síntomas originales. Ningún paciente informó intentos anteriores de discontinuación con eventos adversos complicados o graves, como convulsiones u hospitalizaciones. Las características clínicas y demográficas se detallan en la Tabla 1.

Diagrama de consorte.

Todos los pacientes con prescripciones de BZDR en la evaluación aceptaron recibir seis infusiones de ketamina e intentar suspender la BZDR. Veintiún pacientes (95%) completaron la intervención con ketamina según el protocolo. Sólo un cliente no completó todas las sesiones de ketamina y las suspendió después de cuatro infusiones. Al final de la intervención de 4 semanas, 20 pacientes (91%) habían suspendido con éxito todos los BZDR, según lo confirmado por análisis de orina, autoinforme y el banco de datos de prescripción provincial centralizado. Durante el período de seguimiento posterior de una media [rango] de 12 meses [3-24], 14 pacientes (64%) permanecieron libres de BZDR. Los otros seis que interrumpieron el tratamiento reiniciaron las BZDR y, por lo tanto, se clasificaron como “reiniciados”, aunque con una disminución media [rango] del 53% [0-85] en la dosis diaria. Estos seis pacientes informaron varias razones principales para reiniciar las BZDR: cuatro pacientes informaron una exacerbación de los síntomas de insomnio/ansiedad (con síntomas de estado de ánimo estables), uno informó una recaída de un episodio depresivo y uno informó reiniciar las BZDR para mitigar los efectos secundarios de iniciar un tratamiento. nuevos medicamentos antidepresivos.

La Figura 2 presenta la curva de supervivencia para la cohorte completa. El tiempo medio de supervivencia fue de 72 semanas, y la probabilidad de abstinencia disminuyó gradualmente después del tratamiento hasta estabilizarse a los seis meses, lo que arrojó una tasa de supervivencia acumulada del 68% (IC 95%: 0,51-0,91).

Curva de supervivencia de Kaplan-Meier que muestra el tiempo transcurrido hasta el reinicio de las BZDR, en semanas, con una tasa de supervivencia acumulada estimada del 68 % (IC 95 %: 0,51-0,91). Los números debajo de las curvas de Kaplan-Meier representan el número de pacientes seguidos y los números censurados en cada momento.

En general, se observaron mejoras significativas antes y después en la depresión, la ansiedad y las tendencias suicidas, pero no en la calidad del sueño, con los análisis LGM a nivel de grupo. En promedio, los participantes informaron disminuciones significativas en BDI-II (β = −2,57, SE = 0,36, t(107) = −7,19, p < 0,001), STAI-A (β = −1,81, SE = 0,36, t(107 ) = −5,09, p < 0,001) y puntuaciones de SSI (β = −1,16, SE = 0,26, t(104) = −4,39, p < 0,001) con cada tratamiento con ketamina, pero no puntuaciones de LSEQ (β = 0,71, SE = 0,61, t(86) = 1,15, p = 0,251) (consulte el suplemento para obtener más información sobre los resultados de LGM y el ajuste del modelo). Esto corresponde a disminuciones generales significativas en los síntomas depresivos (puntuación BDI-II media inicial 36,6 (DE = 12,6), puntuación BDI-II media posterior al tratamiento 23,1 (DE = 12,7)), ansiedad (puntuación STAI-A media inicial 58,5 (DE = 11,8) ), puntuación STAI-A media posterior al tratamiento 46,9 (DE = 12,7)) y tendencias suicidas (puntuación SSI media inicial 10,5 (DE = 9,5), SSI media posterior al tratamiento 4,0 (DE = 5,9)), sin cambios significativos en la calidad subjetiva del sueño (valor inicial). puntuación media del LSEQ 40,9 (DE = 10,4), puntuación del LSEQ postratamiento 42,7 (DE = 12,4).

Los análisis de PCC revelaron que la gran mayoría de los participantes no experimentó ningún deterioro significativo en ninguna visita de tratamiento, en relación con el valor inicial, en la depresión (86%) (Fig. 3A), la ansiedad (86%) (Fig. 3B), el sueño (77%). %) (Fig. 3C), o tendencias suicidas (96%) (Fig. 3D) (consulte la Tabla complementaria S1 en el suplemento para obtener más información sobre los análisis de PCC). Los análisis del PCC convergieron en gran medida con las trayectorias del grupo LGM. Al final del tratamiento, más de la mitad de los pacientes tuvieron mejoras confiables en la depresión (55%; n = 12) y la ansiedad (59%; n = 13), versus aproximadamente una cuarta parte en el sueño (18%, n = 4). y tendencias suicidas (27%, n = 6). De aquellos que experimentaron algún deterioro confiable en cualquier momento del tratamiento, la mayoría había regresado al valor inicial o había mejorado de manera confiable en la infusión final, en términos de depresión (2/3), ansiedad (2/3) y sueño (4/5). pero no tendencias suicidas (0/1) (consulte la Tabla complementaria S2 en el suplemento para conocer las puntuaciones brutas).

Ilustración de puntuaciones clínicas brutas (eje Y) para (A) depresión (BDI-II), (B) ansiedad (STAI-A), (C) sueño (LSEQ) y (D) tendencias suicidas (SSI) en cada tratamiento con ketamina sesión (eje X) para cada subgrupo de respuestas al tratamiento. La línea negra representa los cambios estimados en los síntomas a lo largo del tiempo para cada subgrupo con la media en cada sesión de tratamiento (punto triangular) y el error estándar de la media (gris). La trayectoria clínica bruta de cada sujeto se muestra como líneas de colores. Pacientes individuales agrupados como deteriorados (cualquier deterioro significativo), mejorados (mejoría significativa sin ningún deterioro significativo) o sin cambios (sin deterioro o mejora significativa). Inventario de depresión de Beck BDI-II, Inventario de ansiedad-rasgo-estado STAI-A (Estado), Cuestionario de evaluación del sueño de Leeds LSEQ, Escala SSI para ideación suicida (actual).

En promedio, nuestra muestra de 22 pacientes usuarios de BZDR a largo plazo informaron dos intentos previos fallidos de suspender las BZDR, lo que sugiere alguna motivación preexistente para disminuir o suspender las BZDR antes del proceso de tratamiento con ketamina. Después de la intervención, 12 de 22 clientes (54,5%) calificaron su acuerdo con la afirmación de que la ketamina había sido útil para la interrupción de BZDR como 4 de un máximo de 4 (“muy de acuerdo”). Sólo un cliente informó 0 de 4 ("muy en desacuerdo") (Tabla 2).

Los pacientes dieron razones convergentes de por qué el proceso de tratamiento con ketamina había sido útil para suspender las BZDR: 1) disminución de la sintomatología depresiva; 2) disminución de los niveles de ansiedad; 3) reducción de los síntomas de abstinencia (incluido el deterioro del sueño); 4) motivación para aumentar potencialmente los efectos antidepresivos de la ketamina; y 5) beneficios del apoyo recibido durante todo el proceso de tratamiento. Estos informes pueden reflejar algún sesgo de deseabilidad.

Sólo un paciente no completó el protocolo del estudio debido a la mala tolerabilidad de los efectos psicoactivos de la ketamina, lo que provocó la interrupción del tratamiento después de cuatro infusiones. Este paciente fue uno de los dos pacientes que no suspendieron las BZDR. Fuera de los síntomas psicológicos analizados en este estudio, tres pacientes se quejaron de síntomas físicos de abstinencia durante la primera semana del tratamiento: espasmos musculares, tinnitus y dolor/rigidez muscular. Todos fueron leves y transitorios. Además, cuatro participantes informaron deseos significativos de usar los medicamentos BZDR recetados durante las dos primeras semanas del estudio, mientras recibían infusiones de ketamina quincenales, debido a aumentos transitorios de la ansiedad o el insomnio.

En este estudio de cohorte, informamos los resultados del tratamiento y los datos de seguimiento de 22 participantes con TRD grave que intentaron suspender la BZDR crónica con un ciclo de seis infusiones de ketamina. Veintiún participantes completaron los seis tratamientos del protocolo de ketamina de 4 semanas y, utilizando los estrictos criterios de abstinencia total, el 91% (20/22) suspendieron con éxito todos los BZDR al final, como lo confirmaron varios medios, incluida la toxicología de la orina. El sesenta y cuatro por ciento (14/22) de los pacientes permanecieron en abstinencia después de un seguimiento naturalista promedio de un año, según el autoinforme y la base de datos de prescripción provincial, estabilizándose el riesgo de reiniciar las BZDR después de seis meses.

Sólo una minoría (≤25%) de los participantes experimentó un deterioro clínicamente significativo en la depresión, la ansiedad, el sueño o las tendencias suicidas en cualquier momento durante el proceso de tratamiento mediante el análisis de PCC. De hecho, los análisis a nivel de grupo revelaron mejoras generales (todos p <0,001), excepto en la calidad del sueño. Estos resultados contrastan con las tasas típicas de síntomas de abstinencia de BZDR que ocurren en 40 a 100% de los que discontinuan, incluso con una disminución gradual, más comúnmente en los días y semanas posteriores al último cuarto de la dosis original [17, 20, 57].

La desprescripción crónica de BZDR es una tarea compleja tanto para los médicos como para los pacientes, y es aún más desafiante en pacientes que padecen activamente una enfermedad psiquiátrica como la depresión [16, 20, 21]. Hasta donde sabemos, este es el primer informe de una intervención exitosa para desprescribir BZDR en usuarios crónicos durante un episodio agudo de TRD. Hasta donde sabemos, solo se ha realizado otro estudio de pacientes con depresión activa, que encontró tasas de abstinencia a 6 meses y 24 meses del 32% y 14% después de una intervención de 10 semanas que combina paroxetina y diazepam [20].

Hay evidencia que sugiere que la desprescripción racional de BZDR puede ser de particular valor en poblaciones de TRD a pesar de los desafíos inherentes. En nuestra muestra del mundo real de pacientes con TRD unipolar y bipolar grave, casi el 50% recibió BZDR a largo plazo, con una dosis diaria promedio elevada de 15,6 mg (equivalente a diazepam). De hecho, en otros estudios sobre ketamina se han encontrado tasas igualmente elevadas de prescripción de benzodiazepinas [4, 58], lo que es congruente con un riesgo dos o tres veces mayor de trastorno por uso de sedantes en la TRD [59]. La evidencia preliminar sugiere además una posible correlación entre las BZDR y los cursos de enfermedades más graves o crónicas en la depresión (aunque la causalidad de este vínculo aún no se ha establecido) [60]. Las poblaciones TRD también tienen un mayor riesgo que las poblaciones deprimidas generales y no resistentes a la polifarmacia y comorbilidades médicas como la AOS [61], lo que puede aumentar los daños potenciales de los BZDR [62]. De hecho, el 23% de la muestra de nuestro estudio tenía un diagnóstico de AOS y los pacientes, en promedio, recibieron 2,7 medicamentos psicotrópicos (excluyendo BZDR y ketamina). Por último, la TRD se asocia con mayores niveles de deterioro cognitivo que la depresión no resistente, especialmente el funcionamiento ejecutivo, que se ha relacionado con disfunción social y ocupacional [63]. El potencial de daños cognitivos a largo plazo de las BZDR sugiere además un valor terapéutico en las intervenciones racionales de deprescripción [64].

Como sugieren nuestros resultados, un ciclo de tratamientos subanestésicos con ketamina para los trastornos del estado de ánimo puede brindar una oportunidad única para realizar cambios desafiantes en la medicación, especialmente la interrupción de los BZDR, debido a varios mecanismos complementarios. Los beneficios de la ketamina generalmente pueden mitigar los deterioros clínicos asociados al aliviar rápidamente los síntomas depresivos comunes y peligrosos, incluida la tendencia al suicidio [22]. La evidencia preclínica también sugiere que la ketamina puede tener beneficios directos contra los estados de abstinencia de los psicotrópicos GABAérgicos (incluidos los síntomas de abstinencia emocional comunes) [15], que se han asociado con una densidad elevada del receptor NDMA en varias regiones cerebrocorticales [13, 65]. De hecho, la evidencia clínica preliminar ha encontrado beneficios de la ketamina en la abstinencia grave de alcohol y las convulsiones refractarias [25], así como en la abstinencia aguda y grave de benzodiazepinas (en un informe de caso reciente de trastorno por consumo de benzodiazepinas) [66], supuestamente debido a efectos neurotróficos y moduladores. efectos de la ketamina sobre la estimulación neuroexcitatoria de NMDA. Esos hallazgos sugieren que nuestros resultados en TRD también pueden ser relevantes para los pacientes con trastorno por consumo de benzodiazepinas, aunque los mayores riesgos médicos para dichas poblaciones probablemente requerirían un seguimiento más estrecho, como el que está disponible en entornos hospitalarios. Finalmente, la novedad y el interés público en la ketamina como antidepresivo pueden traducirse en una mayor motivación para que los pacientes emprendan el proceso, a menudo desafiante, de suspender los medicamentos a largo plazo, con el fin de aumentar sus posibilidades de responder a un tratamiento que a menudo se considera "de última hora". línea". De hecho, en nuestro servicio de ketamina-TRD, el 100% de los pacientes aceptaron intentar la interrupción del tratamiento con BZDR.

La interpretación de este informe preliminar está limitada por el pequeño tamaño de la muestra, la falta de un grupo de control, la duración variable del seguimiento, la incapacidad de examinar el impacto del sexo en los resultados de interés y, lo más importante, la falta de escalas estandarizadas de evaluación. Retiro de BZDR. A pesar de esas limitaciones, presentamos la primera evidencia cuantitativa y cualitativa de que la ketamina puede facilitar la interrupción de los BZDR crónicos en una población del mundo real particularmente desafiante de pacientes con TRD grave con comorbilidad sustancial y tendencias suicidas. Nuestros resultados preliminares de altas tasas de interrupción exitosa de las BZDR y bajas tasas de síntomas psicológicos de abstinencia significativos pueden reflejar los beneficios de la ketamina en la depresión y/o en los estados de abstinencia de las BZDR, o factores de expectativa más no específicos. Se justifican investigaciones futuras, incluidos ensayos controlados que evalúen rigurosamente los síntomas de abstinencia fisiológicos y psicológicos, para esta posible aplicación de la ketamina.

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Estos autores contribuyeron igualmente: Nicolas Garel, Kyle T. Greenway.

Departamento de Psiquiatría, Facultad de Medicina, Universidad McGill, Montreal, QC, Canadá

Nicolas Garel, Kyle T. Greenway, Lê-Anh L. Dinh-Williams, Gustavo Turecki, Soham Rej y Stéphane Richard-Devantoy

Instituto Lady Davis, Hospital General Judío, Montreal, QC, Canadá

Kyle T. Greenway, Lê-Anh L. Dinh-Williams y Julien Thibault-Levesque

Centro de Investigación, Centre Hospitalier de l’Université de Montréal (CRCHUM), Montreal, QC, Canadá

Didier Jutras-Aswad

Departamento de Psiquiatría y Adicciones, Facultad de Medicina, Universidad de Montréal, Montreal, QC, Canadá

Didier Jutras-Aswad

Instituto Universitario de Salud Mental Douglas, Grupo McGill para Estudios del Suicidio, Montreal, QC, H4H 1R3, Canadá

Gustavo Turecki y Stéphane Richard-Devantoy

Clínica de Investigación sobre Meditación y Medicina Mente-Cuerpo McGill y Grupo de Investigación Geri-PARTy, Instituto de Investigación Lady Davis y Hospital General Judío, Montreal, QC, Canadá

Rej Soham

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NG, KTG, L-ALD-W, JT-L y SR-D tuvieron acceso completo a los datos del estudio y asumen la responsabilidad de la integridad de los datos y la precisión del análisis de los datos. Concepto y diseño: NG, KTG, L-ALD-W y SR-D. Adquisición, análisis o interpretación de datos: Todos los autores. Redacción del manuscrito: NG, KTG y L-ALD-W. Revisión crítica del manuscrito por contenido intelectual importante: Todos los autores. Análisis estadístico: NG, L-ALD-W. Soporte administrativo, técnico o material: NG, SR-D. Supervisión: DJ-A, SR, GT, SR-D.

Correspondencia a Nicolás Garel.

SR, DJ-A y GT cuentan con premios de investigación del Fonds de Recherche du Québec en Santé. DJ-A recibe materiales de estudio de Tetra Bio Pharma para un ensayo clínico financiado por el Ministerio de Salud y Servicios Sociales de Quebec que no está relacionado con el tema del presente manuscrito. No se informaron otras revelaciones.

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Reimpresiones y permisos

Garel, N., Greenway, KT, Dinh-Williams, LA.L. et al. Ketamina intravenosa para la deprescripción de benzodiazepinas y el manejo de la abstinencia en la depresión resistente al tratamiento: un informe preliminar. Neuropsicofarmacol. (2023). https://doi.org/10.1038/s41386-023-01689-y

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Recibido: 24 de marzo de 2023

Revisado: 29 de junio de 2023

Aceptado: 19 de julio de 2023

Publicado: 02 de agosto de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41386-023-01689-y

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